叶健 · 中国科学院微生物研究所
格致论道第119期 | 2025年6月7日 北京
大家好！我是叶健，来自于中国科学院微生物研究所。
大家知道微生物都是非常小的，我们肉眼看不见，通常要在显微镜下才能看见。今天跟大家讲的是柑橘黄龙病的故事，我和我的团队在保卫柑橘免受一种病原微生物感染引起的病害。
我国是世界上最大的柑橘大国，我们人均消费达到85斤，包括小孩和老人。大家看这个砂糖橘皮又薄、肉又细，而且多汁又甜。
中间这个青果的陈皮，还有柠檬都是可以入药的。这个脐橙又可以榨汁，而且富含维生素C，被认为可以抑制一些癌症，所以大家都非常喜欢消费。
柑橘它是一个大类，包括了几千个品种，这些品种为我们中国产生了6000万吨左右的柑橘产品。大家每年消费这么高，放到世界上就更多了，我们中国占了30%。这样的情况下我们国家现在每年递增的柑橘生产效率还是在5%左右。
那有这么大的产量，我们为什么还要去保护柑橘？这个背后是什么原因呢？其实就是柑橘黄龙病。
世界性难题：柑橘黄龙病
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//////////什么是柑橘黄龙病？我去溯了个源，它最早是1919年的时候在广东地区发现的。
大家可以看照片上面的这个病树，这个树叶它抽出来的嫩梢不能转绿了，还是黄色的，当地人叫做“黄梢病”。但叫“黄龙病”的另外一个原因就是它的叶子不能变黄，而且树梢也是黄色的，所以叫“黄龙病”。
它还有另外一个名字也叫“青果病”，大家一眼就认出来这个果色非常奇怪，它不能正常地转黄，整个果子里面都是又青又涩的，所以含糖量非常低，根本没有商业价值。
我来自浙江江南水乡，我们从小整个镇里面种了好多的柑橘，却从来没有听说过这个病害。这个病的产生就是因为全球气候变暖，而且因为它是一个虫媒病，所以传播速度非常快。
我上大学上微生物学课的时候才听说过这么一个病害，它是由一种病原微生物引起的。当时我们读大学的时候，只在两广地区的广西、广东才发生。过去的20年里面，它基本上已经感染我们中国所有的柑橘种植区域，包括云南、广西、广东、湖南、江西和浙江，整个几乎都被感染了。
这种情况其实不光是在中国，它是一个世界性难题。哪怕是号称世界头号的生命科学研究的强国——美国，在过去20年里投入了几十亿美元还是没有阻断它的发生。
柑橘黄龙病最主要的发生地就是佛罗里达州，它每年的经济产值达到100亿美元，过去的20年从100亿降到了不到10亿，锐减了90%。原来美国是一个盛产阳光橙非常大的出口国，现在变成了个进口国，就是因为这个病害。
这个病害大概已经发生了100多年，大家都没有解决，难在哪呢？大家可以看我们拍的电镜照片。
这个病
它源于一种细菌，但是这种细菌介于病毒和细菌之间，跟病毒和细菌又不一样，是非常独特的一类病原。
这类病原微生物是细胞胞内的微生物，没有细胞壁，是一个大号的“病毒”，所以也没法培养。这导致了我们现在没有药物可以抑制这个病原的发生和复制增殖。
第二点，这个病害它还是一个虫媒病。照片上的这个虫子就叫柑橘木虱，是非常高效的一种传播柑橘黄龙病的中间宿主。
它在一个月之间就可以从1头变成700头 ，控制它用了大量的杀虫剂。但是只要有1头逃脱了，在下个月又可以变成700头，所以防控非常难。
现在在中国南方大量地打杀虫剂，基本上一个月打2到3次仍然杀不死这个害虫，这样也导致了害虫的耐药性不断地增加。现在中国南方赣州地区的柑橘木虱的耐药性增加了数千倍，要用1000倍的药才能打死这个害虫，所以可想而知这是非常难控制的。
我在新加坡国立大学做首席研究员的时候就研究这个虫媒病，回国以后在2014年，10年前就开展了柑橘黄龙病的工作。
2014年我们去了赣南产区，赣南是我们中国的红色之乡，是共和国的摇篮，是贫困地区，柑橘占了当地产业的30%。
赣南脐橙得了病以后没有办法只能砍树。而且这个病害是一个系统病害，根部有很多的病原，必须斩草除根，所以投入又非常大。之后还要烧树，成片成片的山区的柑橘被连片地砍除。我经历了非常惨痛、非常心痛的一个过程。
这种故事很多，因为柑橘种植一般要到7到8年，正处于盛果期，这些江西老农非常舍不得砍除这样的树。一棵树收入差不多1000多块钱，对于贫困山区的人来讲是非常重要的，而且砍树是连片连片整个山头地砍树，所以很多老农抱着柑橘树不愿意砍。这非常心痛，我也是非常难受，我想我们作为科研人员能不能做些什么事情。
这是2015年湖南省的一个万亩的柑橘园，非常漂亮且丰收在即。到了今年（2025年）年初的时候，这片万亩的果园全被柑橘黄龙病感染要砍除。
这是无人机的视角，大家看连绵不断的万亩的柑橘都要砍掉，经济损失非常大。我觉得要拯救这个柑橘现在只能靠我们中国的科研人员，因为中国有很强的协调能力。
▲左：2025年丰收在即的湖南柑橘园
右：感染柑橘黄龙病后被全部砍除的柑橘园
我们课题组在8年前就参与了国家有关柑橘黄龙病的重点研发项目。在5年前我们就携手全国最顶尖的柑橘病害领域的科学家一起来攻克、一起来揭榜挂帅，做这个柑橘黄龙病防控的项目。
当时我们提的要求是不要发文章，不要有专利，只要精准地控制柑橘黄龙病不要再扩展。而且还有个要求是希望我们能够研发出来药物治疗这个病害。以前是可防可控，但是如果不能治就没有救命药，最终这个病害还是要把所有的柑橘都给毁灭。抱着这么一个决心，我们开展了很多的工作。
“双胞胎”基因的重大发现
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前面我们讲有两个抓手，一个是病原。病原很难培养，我们找不到药，害虫又那么难防控，那该怎么办呢？
我们能不能提高我们自身的免疫力，提高柑橘自身的抗病能力，让它自己不得病不就好了吗？
我在田间调查的时候江西老农告诉我一个事情，他们这里有这个行道树叫九里香，开花了以后非常香，它得病但没有任何症状，这非常好，因为不影响产量。那我想野生物种里面它为什么能够抗病？为什么有那么好的抗病能力？
科学院有很多的植物园，三园两所，我们从这些植物园里面获得大量的芸香科的植物，柑橘就是芸香科的一个属。
右：芸香
所以我们希望从这些野生的种质资源里面找到关键的抗病秘诀，就把这些材料从科学院的各个研究所带到北京，在奥运村这边的园区做了很深入的研究。
通过各种各样的比较基因组学，我们对它基因组进行了解析。另外还有转录组数据、分子生物学数据，最终发现了一个非常有意思的现象。
在这些感病的材料里面，就是我们所说的甜橙，还有一系列几千种的样本，它只有一个PUB21基因，而抗病的材料里面又多出来一个PUB21DN，这DN就是它的另外一个兄弟。
是不是因为这两个多出来的基因存在，它就有这种抗性的免疫能力，赋予了九里香、咖喱、花椒、芸香这些物种高抗病原的能力呢？
大家看，我们发现非常有意思，这两个双胞胎基因只差一个氨基酸。
这个氨基酸的差别就像一对双胞胎的哥哥和弟弟。哥哥是一个感病基因，即易感基因，它的弟弟有个点突变，突变了以后就变成了一个抗病基因。虽然他们两兄弟其他的都很像，但是有这个点突变就导致了截然相反的功能。
这是我们的假说，还需要验证，我们就在柑橘里面验证。当把抗病基因即“弟弟”基因表达在感病的甜橙里面时，我们发现抗病性非常好。
第3行的这个材料抗病性非常好。它的病症其实是褪绿斑非常严重的，可以看到这个黄色的病斑。然后我们把“哥哥”基因这样一个感病基因高表达了以后，我们发现它又更加易感，呈现病入膏肓的这种状态，所以我们就非常高兴地拿到了这个抗病基因。
有了这个抗病基因就结束了吗？接下去我们想知道为什么这个感病基因，这个“哥哥”基因为什么那么感病？它是怎么发挥作用的？
我们发现它通过给柑橘里面的一个免疫指挥官——叫MYC2的蛋白加上“死亡标签”，加上标签的越多，MYC2蛋白就降解得越多。
在野生材料里面没有那么多的PUB21的感病基因表达，通过这样的调控作用达到一个平衡。PUB21在我这只手，MYC2是抗病免疫指挥官在我另一只手。
如果感病的材料里面这个很高，那它的免疫指挥官的表达水平就很低，抗病的材料里面刚好颠倒过来。这个感病基因表达水平低，抗病的蛋白免疫指挥官积累就越多，所以它有抗病害能力。
这个就简单了，我们可以通过现在前沿的生物技术——基因编辑，精确地对这个基因密码进行修饰。只要我们把“哥哥”基因变成“弟弟”基因就可以抗病了。
我们通过基因编辑
实现了这种逆转，把“哥哥”基因变成了“弟弟”基因，变成了抗病基因，它让柑橘获得了免疫能力。
道法自然寻找特效药
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//////////但是柑橘是一个木本植物，做起基因编辑和它的育种过程没有十年二十年下不来，果农等不及，我们也等不及。
如果这个柑橘黄龙病进展得太快，我们没有办法及时发现治疗的药物，是拯救不了柑橘的.我们保卫不了柑橘，那该怎么办呢？我们还是需要一种特效药，怎么找特效药？
我们的想法就是：可以模拟自然界的这种过程，把这个抗病基因MYC2免疫指挥官水平提高，让这个感病基因水平降低，这样就能道法自然，学习自然。
我们可以通过一个药物，阻断它加“死亡标签”的过程，加的“死亡标签”越少，这个蛋白MYC2的免疫的能力就越强，我们可以找这样的小肽类的药物。为什么要找小肽呢？
我们知道司美格鲁肽只有37个氨基酸，但是它对减肥效果非常好。但这个小肽它是从头研发的，我们想能不能从人类的基因组本身来找到这些小肽的编码。
而且它是抗菌肽，我可以杀死这个病原菌。人类肠道微生物组基因数量是我们人类细胞的10倍，那么大的海量的数据我们该怎么找？
我们就得借助于AI技术，通过一系列的蛋白的互作、小肽结构的模拟、蛋白的相互的作用找到一些候选的小肽。
这些小肽都是来自我们肚子里面，原汤化原食。用自己肚子里来的这个小肽来治疗柑橘黄龙病，这样安全性和高效性可以得到保障。
通过这些高效筛选的AI数据，我们建立了这么一个AI的算法平台，通过判断这些小肽的药物的分子属性进行快速的高效的分子对接，能够大大提高在实验室验证的反复迭代优化的整个过程。
这是我们做的一个动画，示意了我们是怎么找这个小肽的。
原来我们是“小米加步枪”的水平，也就是说一个一个蛋白、一个一个小肽地去找。但是几千万的数据量怎么能够一个个去验证，所以就得依赖于AI来替我们干活。现在可以看到自动地在走的这些小肽，就是我们做的小肽对接的实验，这是AI来完成的。
找到这些小肽以后，我们该怎么用呢？
我们想，小孩得病了可以打点滴，就在温室里面做了打点滴的实验。我们把药物打到韧皮部，这个病菌非常特殊，它只在韧皮部里面，就像我们人体的血管里面一样，所以直接去攻击这个病原微生物黄龙病菌，效果是非常好的。
我们可以看BSA对照的处理，这个树很快就死了。我们的药现在简称叫“安普肽”，它的防治效果非常好。这个图是一个菌量的数据，其实它在两个月的时候效果就非常好，能看到转绿了的效果。
▲小肽
APP3-14（安普肽）抗病效果显著
6个月以后我们已经彻底把病树里面的柑橘黄龙病菌给清除了，而且药物拿掉了以后点滴不打了，再看它的后续效果。到现在已经将近两年的时间，植物体内依然没有病菌，说明我们把它治愈了。
这还不够，我们还发现这个很有意思，为什么效果这么好？我们去激活了一个植物的免疫效果，其实我们的小肽还能给黄龙病菌像电钻一样在它的细胞膜上打孔，打了孔以后我们看见这个菌体内的内容物释放出来了，释放出来这个菌就死了。
八年磨一剑
经过8年的时间，我们终于发了这篇《科学》（Science）顶刊的封面文章。
这篇封面文章不容易，过去一年中国只有这一篇是封面文章。我们可以看到这个树上面有很多的虫子，这些虫子正在吸毒或者吐毒，还有若虫能分泌排泄物。在这边还有一只成虫，是长了两对翅膀的成虫，它的飞行距离非常远，有50公里，所以如果有一只虫子没有打死，它可以又一次感染新的树。
《科学》给我们做了一个很好的广告，所以国内的、国际的很多药企都来联系我们，但是人家说还得看疗效，不看广告看疗效。我们还是要做农业的，要到大田里面去实验。
我们用的是打点滴的方法，每位同学下去以后装药然后挂药，到田间去给药。在广西基本上一个小时浑身都湿透了。
就在这样的条件下，大家还是开展了很多的田间实验。经过4个月以后，这些“被判死刑”的柑橘黄龙病感染的树重获生机，这是非常了不起的一个发现。我们对照的树已经病怏怏了，但是安普肽处理的树还是重获生机，而且叶片都表现得非常好。
“陈主任，你们上次在这做的实验还是有效果的，这些黄树大部分都冒出新芽来了，只要这批新芽能转绿正常，说明这是有效果的，你们什么时间过来测一下？”
这个视频是农民自己给我发的，不是我们聘请的托。我觉得收到这样的视频非常地激动，比发顶刊更高兴。
因为你看到你的科研成果被农民兄弟认可了，你的成果真正地写在大地上，不光是顶天，我们还要立地；不光是让我们的这个成果发表出来，我们还要用这个成果来拯救柑橘园。
所以现在可以看到，我们在赣州确实实现了这个目标，原来感染了柑橘黄龙病的病果糖度不到10，非常酸，我们处理了以后可以达到16。顶级的甜橙差不多就17，我们基本上已经达到顶级甜橙的水平了。
你可以看到这是我们的同事赵平之老师非常享受这个橙汁，效果非常好。
一次给药以后柑橘坐果率提高了270%左右，坐果率就直接影响它的产量，这几乎已经恢复到健康水平。果农他原话讲就是已经看不出来差别了，这是最朴实的留言。农民自己主动去给我们做监测，主动去反馈这个处理的效果，主动给我们搭上了防虫网，我们非常感动。
作为回报，现在最重要的是把成本降低，给人的药和给植物的药最大的差别就是给人的药可以贵一些，给植物的药必须便宜。现在一棵树差不多15块钱，我们希望降到几元钱甚至几毛钱，还是通过微生物所的发酵能力，用微生物制造的方法大量生产这类的抗菌肽，降低我们的成本，让果农脸上再现光彩。
过去的8年是我和我的团队一直在努力的一个目标，我们很高兴能够实现从可防可控到可治的这个重大的突破。我们也欢迎大家包括小朋友，希望以后有机会的话一起加入我们。
我今天穿得很亮色，我觉得奋斗确实是我们青年人本身的时代特征，给了我们机会，给了我们这么一个很重要的世界的难题，让我们一起来解决，一起来攻克。
最后我们相信，一定能战胜柑橘黄龙病！
谢谢大家！
文章和演讲仅代表作者观点，不代表格致论道讲坛立场。
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