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2023年3月起，瑞金医院胸外科在每日常规查房的基础上，增设每周一次的英语教学查房，旨在提高青年医生的业务能力与外语水平。现将部分病例与广大读者分享，欢迎交流，共同进步！

患者59岁男性，因胸痛伴少量咯血就诊。既往有 2 型糖尿病史。经系列检查，包括胸部增强 CT、PET - CT、气管镜和肺穿刺等，确诊为左肺下叶低分化癌（cT4N0 - 1M0, IIIA 期，PD - L1 TPS = 20%，PS1 分）。2022 年 7 月 13 日，多学科团队（MDT）讨论后决定行新辅助治疗，采用白蛋白紫杉醇 400mg + 卡铂 450mg + 纳武利尤单抗 360mg 方案。
随后患者出现恶心、食欲减退，肝功能检查示转氨酶显著升高（2022.7.27 ALT 1047U/、AST 802U/、Y-GT238U/L. ALP 390U/L. TBil 20.5 umol/L、DBbil 12.05umol/L）。多学科MDT讨论后考虑免疫相关性肝炎可能。MDT 讨论后调整治疗，暂停纳武利尤单抗，化疗方案减量，予以保肝治疗，2022.8.5复查肝功能示ALT 179U/L、AST 127U/L、y-GT134U/L、ALP 189U/L。
8 月 23 日继续新辅助治疗（白蛋白紫杉醇 360mg + 卡铂 400mg）。
9 月 23 日，患者接受手术治疗（左肺下叶 + 左上叶部分切除术），术后病理提示肿瘤大部分坏死，达到主要病理缓解（mPR）。
术后患者接受辅助化疗，10 月 29 日、11 月 23 日和 2023 年 2 月 14 日行白蛋白紫杉醇 400mg + 卡铂 500mg 辅助治疗 3 次。

讨论

Discussion

NSCLC 是肺癌中最为常见的类型，在所有肺癌病例中占比高达约 85%。其 5 年生存率却不尽人意，通常仅为 15% 左右。长期以来，手术、化疗和放疗等传统治疗手段一直是 NSCLC 治疗的主要支柱。然而，随着医学研究的不断深入，免疫治疗作为一种新兴的治疗方式应运而生。免疫治疗通过免疫检查点抑制剂（ICIs），如 PD - 1 抑制剂、PD - L1 抑制剂和 CTLA - 4 抑制剂等，来激活人体自身的免疫系统，增强免疫细胞对癌细胞的识别和攻击能力，为 NSCLC 患者提供了新的治疗途径。

1.irAEs 概述

尽管免疫治疗在 NSCLC 治疗中取得了显著的成效，但它并非毫无风险，irAEs 便是其中需要重点关注的问题。irAEs 可累及多个器官系统，其中胃肠道、内分泌腺、皮肤和肝脏等是较为常见的受累部位。这些不良事件的发生不仅可能影响患者的生活质量，严重时还可能危及生命，因此，在免疫治疗过程中，对 irAEs 的管理显得至关重要。

2.irAEs 发生率

不同类型的 ICI 在 irAEs 发生率方面存在一定差异。一项荟萃分析显示，PD – 1 抑制剂治疗 NSCLC 患者时，irAEs 的总体发生率约为 64%，其中≥grade 3 毒性的发生率为 14%；而 PD – L1 抑制剂的 irAEs 总体发生率为 66%，≥grade 3 毒性发生率则达到21%。在 ICI 类型与 irAEs 严重程度的关联方面，抗 CTLA – 4 药物的 grade 3 – 4 irAEs 发生率相对较高，约为 31%，而抗 PD – 1 药物的这一比例则相对较低，约为 10%。不同的 ICI 还具有不同的常见 irAEs 类型，例如，纳武利尤单抗常见的 irAEs 包括皮疹和腹泻，而帕博利珠单抗则更易引发甲状腺毒性等。

3.irAEs 管理原则

在 irAEs 的管理中，依据不良事件通用术语标准（CTCAE）对其进行分级是制定治疗策略的重要依据。CTCAE 将 irAEs 分为 1 - 4 级，各级别管理方式有所不同。

1 级 irAEs 通常症状较轻，在多数情况下，可继续进行 ICI 治疗，但需要密切监测患者的症状和相关指标变化，以便及时发现病情进展。

2 级 irAEs 则需要暂停 ICI 治疗，并开始使用激素进行干预，一般推荐口服泼尼松，剂量为 0.5 - 1mg/kg/ 天。在患者症状得到改善后，可逐渐减少激素用量，整个减量过程应至少持续 4 周。若患者的泼尼松剂量减至≤10mg / 天，且肝脏毒性≤1 级，可重新考虑恢复 ICI 治疗。

对于 3 级 irAEs，由于其症状较为严重，必须立即停用 ICI，并开始使用高剂量的静脉注射甲基泼尼松龙进行治疗，剂量为 1 - 2mg/kg/ 天。当患者的毒性反应降至 2 级后，可转换为等效剂量的口服泼尼松，并继续缓慢减量，总疗程同样至少为 4 周。若在使用激素治疗 3 天后，患者的病情未见好转，可考虑加用其他免疫抑制剂，如麦考酚酯等。

4 级 irAEs 病情危急，需要永久停用 ICI，并根据患者的具体情况进行积极的对症支持治疗，包括但不限于生命体征监测、营养支持、呼吸支持等，必要时可能需要进行器官功能支持治疗，如机械通气、血液透析等。

在整个 irAEs 的管理过程中，多学科协作（MDT）起着至关重要的作用。MDT 团队通常包括肿瘤内科、风湿免疫科、皮肤科、消化内科、内分泌科等多个学科的专家，他们能够从不同专业角度对患者进行全面评估，制定个体化的治疗方案。同时，患者教育和支持也是不可或缺的一部分。医护人员应向患者充分告知 irAEs 的可能发生情况、症状表现以及早期报告的重要性，帮助患者更好地理解治疗过程，减轻焦虑情绪，提高治疗依从性。此外，根据患者的具体情况，提供相应的支持性护理，如营养支持、皮肤护理等，有助于提高患者在治疗期间的生活质量，促进康复。

4.特定器官 irAEs 管理

肺部毒性：

PD - 1/PD - L1 单药治疗时，任何级别肺炎的发生率通常在 5% 及以下，高级别肺炎发生率约为 1%。irAE 发生的中位时间约为 2.5 个月，联合治疗时可能更早出现。

轻度肺炎（1 级）患者可能无明显症状，或仅表现为轻微咳嗽、气短等，对日常生活影响较小；中度肺炎（2 级）患者会出现新的或加重的症状，如咳嗽加重、活动后呼吸困难等，对日常活动产生一定程度的影响；重度肺炎（3 级）则较为严重，炎症可累及整个肺叶或超过 50% 的肺实质，导致患者呼吸困难明显加重，活动耐力显著下降；而危及生命的肺炎（4 级）患者则需要立即住院治疗，可能需要高流量吸氧或甚至气管插管等呼吸支持措施。

对于肺部毒性的管理，轻度患者可暂停 ICI 治疗，密切观察病情变化，同时给予对症治疗，如使用支气管扩张剂缓解气短症状，必要时给予吸氧支持。若症状持续不缓解或加重，可考虑使用低剂量的泼尼松（0.5 - 1mg/kg/ 天）进行治疗。中度至重度患者则需要立即停用 ICI，并开始高剂量的静脉注射甲基泼尼松龙（1 - 2mg/kg/ 天）治疗。在治疗过程中，根据患者的临床反应和肺部功能改善情况，逐渐减少激素用量。对于激素抵抗的严重病例，虽然目前证据有限，但可考虑使用其他免疫抑制剂，如英夫利西单抗等，但需谨慎权衡利弊。同时，积极的支持治疗至关重要，包括保持呼吸道通畅、预防肺部感染、营养支持等，对于呼吸衰竭的患者，及时给予机械通气等生命支持措施是挽救生命的关键。

皮肤毒性：

使用抗 CTLA - 4 抗体的患者中，约 47 - 68% 会出现皮肤毒性反应，而使用抗 PD - 1/PD - L1 抗体的患者中，这一比例约为 30 - 40%。皮肤毒性的表现形式多样，其中皮疹和瘙痒最为常见，此外，还可能出现白癜风、银屑病样皮疹、苔藓样皮疹、大疱性类天疱疮等多种类型。皮疹通常表现为红斑、丘疹，可分布于全身或局部皮肤，瘙痒程度不一，轻者仅为轻微不适，重者可能严重影响患者的睡眠和生活质量。白癜风的出现通常相对较晚，表现为皮肤局部或广泛的色素脱失斑，对患者的外貌可能产生一定影响。
对于皮肤毒性的管理，应根据其严重程度进行分级处理。大多数轻度皮肤毒性患者可以在继续免疫治疗的同时，通过局部使用糖皮质激素药膏、保湿剂等进行治疗，以缓解症状，促进皮肤修复。对于瘙痒症状明显的患者，可适当使用抗组胺药物止痒。当皮肤毒性达到 3 级时，如出现严重的皮疹、广泛的皮肤剥脱或伴有疼痛等症状，需要暂停 ICI 治疗，并口服糖皮质激素进行系统治疗，如泼尼松 0.5 - 1mg/kg/ 天，待症状好转后逐渐减量。对于严重的病例，如出现史蒂文斯 - 约翰逊综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）等，这是一种罕见但极其严重的皮肤不良反应，可能危及生命，需要永久停用 ICI，并立即进行皮肤科专科评估和治疗，患者可能需要住院接受密切监护和积极的支持治疗，包括皮肤护理、预防感染、液体管理等。

肝脏毒性：

ICI 相关的肝脏毒性主要表现为肝功能指标异常，尤其是谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高，部分患者可能伴有胆红素水平升高。不同类型的 ICI 导致肝脏毒性的发生率有所差异，CTLA - 4 抑制剂所致肝脏毒性发生率一般在 10% 以内，而 PD - L1/PD - 1 抑制剂所致肝脏毒性发生率相对较低，约为 5% 左右。其中，grade 3 - 4 ALT/AST 升高的发生率相对较低，约为 1% - 2%。在诊断 ICI 相关肝脏毒性时，需要全面考虑患者的病史、用药情况，并进行详细的检查，以排除其他可能导致肝脏损伤的原因，如病毒性肝炎（包括乙肝、丙肝等）、脂肪肝、药物性肝损伤（除 ICI 外的其他药物）、自身免疫性肝炎以及肝脏肿瘤进展等。
对于肝脏毒性的治疗，主要依据其严重程度进行分级管理。1 级肝脏毒性患者，若肝功能指标稳定或呈下降趋势，可继续 ICI 治疗，但需要密切监测肝功能，每周进行一次肝功能检查，以便及时发现病情变化。若肝功能指标出现异常升高趋势或患者出现相关症状，如乏力、食欲不振、黄疸等，应暂停 ICI 治疗，并进一步评估病情。2 级肝脏毒性患者需要暂停 ICI 治疗，口服泼尼松 0.5 - 1mg/kg/ 天，并密切监测肝功能，每 3 天检测一次。如果肝功能在 3 - 7 天后无改善或继续恶化，应按照 3 级肝脏毒性进行处理，即永久停用 ICI，开始静脉注射甲基泼尼松龙 1 - 2mg/kg/ 天治疗。同时，在治疗过程中，应定期监测凝血功能指标（如 PT/INR），以评估肝脏合成功能。对于 3 级肝脏毒性患者，若在使用激素治疗 1 - 2 天后肝功能无明显改善，可考虑加用麦考酚酯（500 - 1000mg，每日 2 次）等免疫抑制剂，并请肝病专家进行会诊，进一步完善相关检查，如肝脏 CT 或超声检查，必要时进行肝脏活检，以明确肝脏损伤的程度和原因，指导后续治疗。若麦考酚酯治疗效果不佳，可考虑换用他克莫司等其他免疫抑制剂。4 级肝脏毒性患者病情极为严重，需永久停用 ICI，并根据患者的具体情况进行积极的综合治疗，包括支持治疗（如维持水电解质平衡、营养支持等）和针对肝衰竭的治疗措施，如人工肝支持治疗等，在有条件的情况下，可考虑肝移植，但需要综合评估患者的整体状况和移植的可行性。对于合并乙肝病毒感染的患者，在开始 ICI 治疗前，应确保乙肝病毒 DNA 水平低于2000IU/ml（通常在临床试验中要求低于 500IU/ml），并在治疗过程中密切监测乙肝病毒 DNA 载量和肝功能。对于丙肝病毒感染患者，在 ICI 治疗期间，虽然不需要常规进行抗病毒治疗，但必须定期监测丙肝病毒 RNA 水平，以便及时发现病毒复制活跃情况并采取相应措施。内分泌和胃肠道毒性：
内分泌毒性方面，可表现为甲状腺功能异常（如甲状腺功能减退或亢进）、肾上腺功能不全等。甲状腺功能减退患者可能出现疲劳、体重增加、畏寒、便秘等症状；甲状腺功能亢进患者则可能有心悸、震颤、怕热、体重减轻等表现。肾上腺功能不全患者可能感到虚弱、疲劳、低血压、电解质紊乱等。诊断主要依靠实验室检查，包括甲状腺功能指标（TSH、T4、T3）、皮质醇水平等检测，必要时可进行影像学检查（如甲状腺超声）以评估内分泌器官的结构和功能。对于甲状腺功能减退患者，主要采用甲状腺激素替代治疗，常用药物为左甲状腺素钠片，根据甲状腺功能检查结果调整药物剂量，以维持甲状腺功能正常。甲状腺功能亢进患者的治疗则较为复杂，可根据病情选择抗甲状腺药物（如甲巯咪唑）治疗、β 受体阻滞剂控制症状，对于病情严重或药物治疗无效的患者，可能需要考虑放射性碘治疗或手术治疗。肾上腺功能不全患者需要补充糖皮质激素（如氢化可的松），必要时补充盐皮质激素，以维持正常的生理功能。
胃肠道毒性也是 irAEs 中常见的类型之一，主要表现为腹泻、结肠炎、肝炎等。腹泻是较为常见的症状，可轻可重，轻者可能仅为大便次数增多，重者可出现大量水样便，甚至导致脱水、电解质紊乱等并发症。结肠炎患者常伴有腹痛、腹泻（可为血性腹泻）、发热等症状，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。肝炎主要表现为肝功能指标（ALT、AST 等）升高，提示肝细胞受损。
对于胃肠道毒性的诊断，腹泻患者首先应进行粪便常规、培养等检查，以排除感染性腹泻的可能。对于疑似结肠炎患者，结肠镜检查及活检是重要的诊断手段，有助于明确炎症的程度、范围及病理类型，同时排除其他肠道疾病。对于肝炎患者，除了肝功能检查外，还需要进一步检查病毒性肝炎标志物、自身免疫性肝炎相关抗体等，以明确病因。
在治疗方面，对于轻度腹泻患者，可通过调整饮食结构（如低脂、低纤维饮食）、使用止泻药物（如洛哌丁胺）等进行对症治疗，同时密切观察病情变化。若腹泻持续不缓解或加重，或伴有腹痛、发热等症状，应暂停 ICI 治疗，并进一步评估是否为结肠炎。对于结肠炎患者，通常需要使用糖皮质激素进行治疗，如口服泼尼松或静脉注射甲基泼尼松龙，剂量根据病情严重程度而定。对于激素治疗无效或激素依赖的难治性结肠炎患者，可考虑使用英夫利西单抗等生物制剂进行治疗，但需谨慎评估风险和获益。对于肝炎患者，轻度肝功能异常（1 - 2 级）可密切监测肝功能，暂停可能导致肝损伤的药物（如非甾体抗炎药等），并积极寻找病因。若肝功能损伤达到 3 - 4 级，应永久停用 ICI，并给予糖皮质激素治疗，同时根据病因进行针对性治疗，如对于自身免疫性肝炎可能需要加用免疫抑制剂等。

5.总结与展望

免疫治疗在 NSCLC 治疗中具有重要意义，但 irAEs 管理不容忽视。通过深入了解 irAEs 机制，优化管理策略，开发新的治疗药物和方案，有望在提高免疫治疗疗效的同时，降低 irAEs 的发生率和严重程度，为 NSCLC 患者带来更好的治疗效果和生活质量。未来需要更多研究和临床实践，以进一步改善患者预后。

（李方圆 徐艺菁 金润森） 

参考文献：

1.Pillai RN, Behera M, Owonikoko TK, et al. Comparison of the toxicity profile of PD - 1 versus PD - L1 inhibitors in non - small cell lung cancer: A systematic analysis of the literature[J]. Cancer, 2018, 124(3): 271 - 277. 

2.Owen DH, Wei L, Bertino EM, et al. Incidence, Risk Factors, and Effect on Survival of Immune - related Adverse Events in Patients with Non - Small - cell Lung Cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2018, 19(6): e893 - e900. 

3.Wang PF, Chen Y, Song SY, et al. Immune - Related Adverse Events Associated with Anti - PD - 1/PD - L1 Treatment for Malignancies: A Meta - Analysis[J]. Front Pharmacol, 2017, 8: 730. 

4.Naidoo J, Wang X, Woo KM, et al. Pneumonitis in Patients Treated with Anti - Programmed Death - 1/Programmed Death Ligand 1 Therapy[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(7): 709 - 717. 

5.Weber JS, Kahler KC, Hauschild A. Management of Immune - Related Adverse Events and Kinetics of Response with Ipilimumab[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(34): 2691 - 2697. 

6.Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of immune - related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(17): 1714 - 1768. 

7.Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatal Toxic Effects Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta - analysis[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(12): 1721 - 1728. 

8.Sarah Cook, MBBS; Vanessa Samuel, MD; Daniel E. Meyers, MD; Igor Stukalin, MD; Ishjot Litt; Randeep Sangha, MD; Don G. Moris, MD; Daniel Y. C. Heng., MD; Aliyah Pabani, MD; Michelle Dean, BSc; Vishal Navani, MBBS. Immune - Related Adverse Events and Survival Among Patients With Metastatic NSCLC Treated With Immune Checkpoint Inhibitors [J]. JAMA Open Network.

9.National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines Version 2.2024. Management of Immune Checkpoint Inhibitor - Related Toxicities [Z]. 2024. 

10.Weber JS, Kähler KC, Hauschild A. Management of immune - related adverse events in patients treated with anti - CTLA - 4 antibody[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(13): 1492 - 1497.

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